Poszukiwany Doktorant w dziedzinie chemii organicznej syntetycznej
Nazwa jednostki/miejsce pracy: Katedra Chemii Biomedycznej, Wydział Chemii, Uniwersytet Gdański – Gdańsk, Polska
https://chemia.ug.edu.pl/wydzial/katedry/katedra-chemii-biomedycznej
Liczba stanowisk: 1
Wymagania:
• Tytuł magistra chemii organicznej lub chemii medycznej,
• Podstawowa znajomość syntezy organicznej,
• Biegła znajomość języka angielskiego w mowie i piśmie,
• Status doktoranta w Szkole Doktorskiej Uniwersytetu.
Dodatkowe wymagania:
• Doświadczenie w syntezie organicznej,
• Ukończony podstawowy kurs projektowania syntezy organicznej.
Opis stanowiska:
Doktorant będzie odpowiedzialny za:
• Projektowanie i syntezę organicznych związków małocząsteczkowych,
• Sprzęganie tych związków z peptydami za pomocą „chemii kliknięć” w celu otrzymania koniugatów między małocząsteczkowymi związkami wiążącymi TNF a peptydami wiążącymi się z receptorem białkowym,
• Oczyszczanie otrzymanych związków technikami chromatograficznymi oraz badanie ich stabilności.
Typ konkursu NCN: OPUS 27.
Termin składania zgłoszeń: 6 września 2025 r., godz. 23:59.
Forma zgłoszeń: e-mail.
Warunki zatrudnienia:
Stypendium przyznawane jest na okres czterech lat, w wysokości brutto 4 063 PLN miesięcznie przez pierwsze 24 miesiące oraz 6 259 PLN przez kolejne 24 miesiące.
Informacje dodatkowe:
Zgłoszenia wraz z wymaganymi dokumentami w formacie PDF należy przesyłać drogą mailową do:
Prof. Tad Holak (tadholak@hotmail.com) lub Prof. Sylwia Rodziewicz-Motowidło (s.rodziewicz-motowidlo@ug.edu.pl).
W tytule e-maila należy wpisać: „doktorant_chem_OPUS 27”.
Wymagane dokumenty:
• CV zawierające informacje o ukończonych studiach, dotychczasowych osiągnięciach naukowych (lista publikacji, udział w konferencjach, udział w projektach badawczych, nagrody i wyróżnienia itp.),
• Zaświadczenie potwierdzające bycie doktorantem w Szkole Doktorskiej,
• Podpisane oświadczenie o wyrażeniu zgody na przetwarzanie danych osobowych,
• Zasady konkursu określa „Regulamin przyznawania stypendiów naukowych NCN w projektach badawczych” (załącznik do uchwały Rady NCN nr 25/2019 z dnia 14.03.2019 r.).
Abstrakt (wersja popularnonaukowa):
Małocząsteczkowe modulatory szlaku sygnałowego czynnika martwicy nowotworów alfa w celu hamowania procesów zapalnych i wspomagania immunoterapii przeciwnowotworowej
Celem badawczym naszego projektu jest scharakteryzowanie mechanizmu degradacji czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF) za pomocą chimer ukierunkowujących do lizosomów (LYTAC). W szczególności interesuje nas zbadanie, w jaki sposób te TNF-LYTAC wpływają na mikrośrodowisko immunologiczne guza oraz czy mogą działać synergistycznie z odpowiedziami indukowanymi przez blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB) w terapii nowotworów.
LYTAC to bifunkcyjne koniugaty, które wiążą się zarówno z domeną zewnątrzkomórkową białka docelowego, jak i z receptorem komórkowym kierującym do lizosomu. Docelowe białko jest następnie degradowane w lizosomie. Eliminacja białka docelowego poprzez degradację białka z wykorzystaniem cząsteczek LYTAC ma wiele zalet. W porównaniu z tradycyjnymi bezpośrednimi inhibitorami opartymi na farmakologii zależnej od zajęcia miejsca aktywnego, LYTAC wykazują aktywność sub-stochiometryczną, gdzie jedna cząsteczka LYTAC jest w stanie zainicjować wiele cykli degradacji. Dezaktywacja, czyli usunięcie onkoproteiny, zachodzi przy niższych stężeniach niż w przypadku tradycyjnych inhibitorów małocząsteczkowych. W rezultacie LYTAC zwykle wykazują mniejszą toksyczność niż konwencjonalne bezpośrednie inhibitory.
Nasze koniugaty TNF-LYTAC będą stosowane w immunoonkologii, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z przeciwciałami skierowanymi przeciw receptorom punktów kontrolnych, takim jak PD-L1 i PD-1. Blokada receptorów punktów kontrolnych (np. PD-1, PD-L1 lub CTLA-4) zrewolucjonizowała terapię nowotworów, fundamentalnie zmieniając schematy leczenia i rokowania w wielu przypadkach nowotworów, zapewniając długotrwałe odpowiedzi kliniczne, a nawet wyleczenie u części pacjentów (Sharma i in. (2021) The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy. Cancer Discov. 11, 838–857). Metoda ta jest obecnie stosowana w klinikach na całym świecie, a w 2018 roku James P. Allison i Tasuku Honjo zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny. Blokery punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB) oparte na przeciwciałach przeciwko szlakowi PD-1/PD-L1 są obecnie filarem tej terapii przeciwnowotworowej.
Pomimo sukcesu inhibitorów punktów kontrolnych, oporność ogranicza liczbę pacjentów uzyskujących trwałą odpowiedź, a u większości chorych rozwijają się działania niepożądane związane z układem odpornościowym (irAEs), w tym zapalenie jelita grubego, które można leczyć przeciwciałami anty-TNF, takimi jak infliksymab. Mechanizm powstawania irAEs jest niejasny, jednak w przypadku TNF uważa się, że może on przyczyniać się do oporności na terapię anty-PD-1. W modelach mysich wykazano, że blokery TNF wzmacniają przeciwnowotworową aktywność terapeutyczną ICB. Zmniejszenie ekspresji TNF jest obecnie uznawane za obiecującą strategię i stanowi intensywnie badany obszar.
TNF sam w sobie ma ogromne znaczenie terapeutyczne. Jest to plejotropowa cytokina o funkcjach zarówno prozapalnych, jak i immunoregulacyjnych. Deregulacja TNF występuje w chorobach autoimmunologicznych, takich jak łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa oraz nieswoiste zapalenia jelit. W rzeczywistości biologiczne leki neutralizujące TNF są od dekad stosowane klinicznie w leczeniu wielu chorób zapalnych. Coraz więcej dowodów wskazuje także, że układ TNF odgrywa istotną rolę w aspektach immunologicznych nowotworów (Chen, A.Y., Wolchok J.D., Bass, A.R. (2021). TNF in the era of immune checkpoint inhibitors: friend or foe? Nat. Rev. Rheumatol. 17, 213–223).
Dlatego kliniczny potencjał degraderów TNF-LYTAC był także motywacją do naszych badań nad mechanizmem ich działania oraz rolą TNF w nowotworach. Od pewnego czasu prowadzimy badania nad właściwościami PD-L1 i PD-1 (np. Zak i in. (2017) Structure, 25, 1163; Magiera-Mularz i in. (2017) Angew. Chem. Int. Ed. 56, 13732; Mikitiuk i in. (2023) Molecules 28, 7519). Planujemy wykorzystać nasze chemiczne sondy PD-1/PD-L1 oraz modulatory TNF do badania współzależności między TNF a białkami punktów kontrolnych w immunologicznych aspektach nowotworzenia.